褪黑激素的8種功效及副作用（18點使用禁忌要小心）

褪黑激素（Melatonin）是一種與生理時鐘有關的荷爾蒙，又稱為身體的”授時因子”，常被應用於調節睡眠

以下將介紹外源性褪黑激素能帶來的功效及有關副作用

褪黑激素是什麼？

褪黑激素（Melatonin）是一種在松果體中產生的激素，也存在於植物和微生物中，在西元1958年由美國皮膚科醫生Aaron Lerner發現並定名，主要與與晝夜節律和季節繁殖調節有關

在大多數動物中，褪黑激素主要在夜間合成和分泌（由色氨酸轉換而來），它也在許多組織和細胞中合成，包括視網膜、骨髓細胞、血小板、胃腸道、皮膚或淋巴細胞

褪黑激素受體分散在全身各處，似乎是多用途的生理信號，參與許多生理過程的控制，從而影響睡眠、生殖、蛻皮、免疫反應、能量平衡和行為等反應

此外，它還具有直接和間接的抗氧化特性，有強有力的證據表明，這種化合物可以抵消活性氧和氮在不同系統中的有害影響

褪黑激素何時吃(劑量)？

如果你想嘗試褪黑激素，最好從低劑量開始。

例如，在睡覺前30分鐘服用0.5 mg毫克（500 mcg）或1mg。

如果這劑量不能幫助你入睡，試著增加到3-5毫克。

但服用更多的褪黑激素可能不會幫助你更快入睡，目標是找到説明你入睡的最低劑量。

褪黑激素的實證功效(好處)有哪些？

１．改善原發性睡眠障礙

原發性失眠（Primary Sleep Disorders）是一種非由醫學、精神或環境原因引起的失眠，是根據精神疾病診斷與統計手冊（DSM-IV）中的診斷標準。

原發性失眠主要的症狀為開始或維持睡眠困難，或患有非恢復性睡眠，持續至少1個月。

第二個標準是，睡眠障礙(或相關的日間疲勞) 在社會、職業或其他重要功能領域造成重大的痛苦或損害。

第三個標準是不完全發生在嗜睡症、呼吸相關睡眠障礙、晝夜節律睡眠障礙或睡眠異常的睡眠障礙

第四個標準是不完全發生在另一種精神障礙的過程中(如重度抑鬱障礙、廣泛性焦慮障礙、譫妄)。

最後，第五個標準是非由於物質(如藥物濫用、藥物治療)或一般醫療條件的直接生理影響引發。

一則文獻統合分析（meta-analysis，包含19則隨機安慰劑對照試驗，參與者共1683位原發性失眠患者）指出，與安慰劑相比，褪黑素有助降低入睡前等待時間，並增加總睡眠時間，改善整體睡眠品質。註１

另外，雖然褪黑激素的睡眠障礙改善效益低於治療失眠藥物，但造成的副作用相對較少

＊結論：針對原發性睡眠障礙，口服褪黑素能改善患者的睡眠狀態，但受限於小樣本數，仍需更多大型實驗加以佐證

２．改善次發性睡眠障礙

慢性失眠除了由上述提到的原發性因素，還有次發性因素（secondary sleep disorders），通常由醫療狀況、神經學、環境、藥物或精神病學原因引起。

醫學病因包括疼痛、甲狀腺疾病、胃酸反流、冠狀動脈疾病、肺疾病(慢性阻塞性肺疾病、哮喘、睡眠呼吸暫停、中央肺泡缺氧綜合征)、慢性腎功能不全、飲食失調、甲狀腺功能障礙、纖維肌痛症、月經相關睡眠障礙和妊娠

神經學原因包括頭痛、帕金森氏症和與睡眠有關的運動障礙（夜間肌肉抽動，RLS）

環境因素則有過量的噪音、有害氣味、強光或極端的環境溫度，藥物及精神因素則有：酒精中毒，焦慮障礙，情緒障礙，恐慌障礙和其它精神疾患

一則文獻回顧及統合分析（meta-analysis，包含7則隨機對照試驗，共205位次發性睡眠障礙患者）指出，相較於安慰劑，外源性褪黑激素降低了入眠所需時間，且增加了總睡眠時間，但對睡眠效率則無明顯幫助。註２

＊結論：針對次發性睡眠障礙，口服褪黑激素對於改善症狀有正面幫助，但受限於小樣本數及潛在偏誤，仍需更多設計精確的試驗加以佐證

３．輔助癌症治療

癌症（cancer）是生物體中細胞不受控制的增殖，導致正常細胞或組織侵襲性衰退的一種疾病

目前的癌症治療以放療、化療和外科手術為基礎。放療和化療通過破壞DNA來抑制癌細胞的增殖。然而，DNA損傷會干擾全身正常細胞，且伴隨不少副作用

一則文獻統合分析（meta-analysis，包含20則隨機對照試驗）指出，在癌症治療方法（包括化療、分子標靶治療、放療和支援性治療）之外合併使用褪黑激素，能進一步提升腫瘤緩解率及整體存活率。註１

另外，褪黑激素還能減少因化療而產生的神經毒性（neurotoxicity）、血小板減少（thrombocytopenia）和虛弱（asthenia）的發生率

＊結論：褪黑激素輔助療法有助提高癌症患者的腫瘤緩解率和總生存率，同時降低化療副作用發生率，但受限於可能的發表偏倚，仍需更多研究確認其臨床效益

４．改善時差綜合症（調節時差）

時差綜合症（Jet Lag），也被稱為晝夜節律失調，是一種睡眠障礙，由於快速穿越多個時區，造成身體的自然晝夜節律和外部環境不匹配所造成。

時差綜合症以睡眠障礙、白天疲勞、表現下降、腸胃問題和全身不適為特徵

這一普遍問題影響到所有年齡組，但對年長者的影響可能更為明顯，這是由於年長者的適應時間比年輕人更長。

一則考科蘭文獻回顧（Cochrane Database of Systematic Reviews，包含9則研究）指出，口服褪黑激素（劑量介於500mcg至5mg）有助於預防或減少時差綜合症，且偶爾短期服用似乎是安全的

而跨越的時區越多（尤其是向東飛行2 至4時區），受益可能就越大，而向西飛行的受益一般較小。註３

＊結論：口服褪黑素能改善時差綜合症引發的生理時鐘失調，並幫助入睡

５．改善情緒障礙疾病

情緒障礙是常見的精神疾患現象，據估計全球約有8%至20%的人口受到影響，尤以憂鬱症最常見，主要症狀有永無止境的悲傷、對事物失去興趣、對自我的消極信念、自殺想法以及睡眠、食欲和性慾的型態改變

藥物療法及其它輔助療法雖然對於病情能帶來幫助，但仍有30%–40%的憂鬱症患者仍抗拒治療，

一則系統性文獻回顧（systematic review，包含8則臨床研究）指出，截至目前，並無證據能證明褪黑激素的使用能對情緒疾病（抑鬱症、季節性情緒紊亂）帶來顯著改善效果。註４

＊結論：口服褪黑激素無法明顯改善憂鬱症狀，由於目前結果仍不一致，有待更多研究確認

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６．預防原發性頭痛

頭痛是一種最常見的神經系統疾病之一，在一般人群中發病率為48.9%

原發性頭痛（Primary Headache Disorders）是指獨立發生，不是由其他疾病引起的頭痛，幾乎占所有頭痛的98%，可分為四類：偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛、三叉神經自主性頭痛及其它原發性頭痛

一則文獻回顧（systematic review，包含4則隨機對照試驗，共351位參與者）指出，針對偏頭痛，與安慰劑或鎮痛藥相比，口服褪黑激素可能有以下效果，如：減少疼痛、降低鎮痛藥使用、降低頭痛強度、頭痛天數（但根據等級方法，證據的品質很低）。註５

另外，針對叢集性頭痛，使用褪黑激素能減少鎮痛藥使用，但每日發作次數無差異

＊結論：由於研究數量不足，及方法學品質差（poor methodological quality）等因素， 現有的證據仍不足以支持褪黑素應用於預防原發性頭痛

７．緩解疼痛

疼痛（Pain）的定義是一個多面向的實體，包括傷害感受、中樞神經系統的傳入、調節、情感反應、內源性鎮痛、行為調節和社會角色的變化。

醫療進步下，儘管有完善的治療方法，慢性疼痛仍然是健康專家們所無法企及的，因為它是一種難以控制的疾病

部分原因是疼痛的發病機制包括三個方面：包括：痛感(局部狀況)、情緒(恐懼和抑鬱)和行為因素(災難論、警覺和身體意識)。

一則文獻回顧及統合分析（meta-analysis，包含19則隨機對照試驗，共1053位參與者）指出，外源性褪黑激素能顯著降低各種疼痛的強度，包括局部麻醉下的手術相關疼痛、全身麻醉下的手術相關疼痛、炎症性疼痛、程式性疼痛和實驗性疼痛。註６

此外，褪黑素還減少患者對鎮痛藥的需求，但其對總鎮痛藥物攝入量的影響仍需進一步證實。

背後機制可能與褪黑激素的降低BDNF水平有關

＊結論：外源性褪黑激素對於抗疼痛能帶來正面幫助，但受限於所含研究的異質性，仍需更多研究加以佐證

８．有益阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）是老年失智症最常見的病因。典型的特徵是記憶力、語言和智力的逐漸衰退

除此之外，睡眠和晝夜節律紊亂在阿爾茨海默病中很常見（特別是在發病初期），據報導高達45%的患者可能有睡眠問題

患者最常見的睡眠干擾主要有：過度醒來(23%)、清晨醒來(11%)、日間極度嗜睡(10%)、白天打盹超過1小時(14%)

一則文獻統合分析（Meta-analysis，包含7則隨機對照試驗，參與者共462位阿爾茨海默氏病患者）指出，褪黑激素治療能延長夜間總睡眠時間，但對於提高認知能力則無明顯幫助（以簡短智能測驗MMSE及阿茲海默症評估量表ADAS-Cog衡量）。註７

＊結論：針對阿爾茨海默氏病患者，使用褪黑激素有助於改善睡眠狀態

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褪黑激素有副作用嗎？

對多數成年人來說，短期小劑量使用褪黑激素還算安全，而長期使用目前尚無嚴謹實驗證實其安全性

曾被提到的可能副作用包括：噁心、頭痛、腹瀉、關節疼痛、短期憂鬱、白天嗜睡、頭暈、胃痙攣等。註８

一則人口觀察指出，長期服用褪黑激素及助眠藥物（zolpidem, zopiclone）可能與骨折風險提升有關。註９

一則雙盲、隨機、安慰劑對照則發現，口服褪黑激素可能會增加反應性攻擊想法（reactive aggression，指對於潛在威脅或挑釁的一種侵略反映）。註１０

安全注意事項（18點使用禁忌）

1.若因睡眠障礙考慮額外補充褪黑激素，最好先就醫確認相關荷爾蒙水平，確認睡眠問題之肇因

2.可能產生較多清醒夢（lucid dream），即做夢時能意識到自己正在作夢

3. 孕婦、孩童、哺乳媽媽、肝腎功能不全者不建議使用，因相關安全性仍未知

4. 低血壓或服用降壓藥患者勿使用（褪黑激素有降血壓功效，也可能干擾藥物作用）

5. 服用後請勿開車或操作機器（會產生睡意及注意力下降）

6. 動物研究發現（使用皮下注射），可能會影響到睪丸及卵巢功能，但仍待更多研究證實

7. 勿與抗凝血劑、免疫抑制劑、非類固醇消炎藥NSAIDs、放化療藥物一起使用（可能干擾藥物作用，使用前須先與醫生確認）

8. 部分說法認為，服用過多的褪黑素會阻止身體自然產生褪黑激素，但短期研究表明沒有這種影響。註１１

9. 勿與避孕藥一同使用（因避孕藥可能提升褪黑激素水平，若額外服用會超過正常安全量）

10. 勿與安眠鎮靜藥物（中樞神經抑制劑）合併使用，可能會導致過度嗜睡，相關藥名有：clonazepam（氯硝西泮）、lorazepam（氯羥去甲安定）、phenobarbital（苯巴比妥）、zolpidem（佐沛眠）、diazepam（安定）

11. 勿與咖啡因合併使用，因咖啡因可能會降低體內褪黑激素的水平，若併用會降低補充劑的效果

12. 勿與抗抑鬱藥MELATONIN（氟伏沙明）併用，可能會增加褪黑激素吸收，進而提升不良反應或和副作用機率

13. 勿與降血糖藥物或胰島素合併使用，可能會影響控糖藥物效力，相關藥名有：glimepiride（格列美脲）、glyburide（優降糖）、pioglitazone（吡格列酮）、rosiglitazone（羅格列酮）、chlorpropamide（氯磺丙脲）、glipizide（格列吡嗪）、tolbutamide（甲糖寧）

14. 勿與免疫抑制劑合併使用，可能會降低藥物療效（因褪黑素可能會增強免疫系統），相關藥名有：azathioprine（咪唑硫嘌呤）、basiliximab（巴厘昔單抗
）、cyclosporine（環孢黴素）、daclizumab（賽尼呱）、muromonab-CD3（莫羅單抗）、mycophenolate（麥考酚酯）、tacrolimus（他克莫司）、sirolimus（雷帕黴素）、prednisone（強的松）、corticosteroids（皮質類固醇）

15. 勿與具抗凝血劑效果的藥物合併使用，可能增加淤青和出血的機會（因褪黑素可能減緩血液凝固），相關藥名有：aspirin（阿司匹林）、clopidogrel（氯吡格雷）、diclofenac（雙氯芬酸）、ibuprofen（布洛芬）、naproxen（萘普生）、dalteparin（達肝素鈉）、enoxaparin（依諾肝素）、heparin（肝素）、warfarin（華法林）

16. 勿與降血壓藥物Nifedipine GITS合併使用，可能降低藥物效力

17. 勿與降血壓及預防心絞痛的藥物Verapamil（戊脈安）合併使用，可能降低褪黑激素的效力（因代謝此藥過程會消耗褪黑激素）

18. 勿與中樞神經系統藥物Flumazenil（氟馬西尼）合併使用，可能會降低褪黑素補充劑的效果。

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Oliver Sun

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